一、目的与背景

流化床制粒技术因集混合、制粒、干燥于一体，在中药浸膏粉制粒中应用广泛。本研究针对5种药用辅料（糊精、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、可溶性淀粉），分别以纯化水、5% PVP-K30、5% HPMC为粘合剂进行流化床制粒，通过分析7项物性指标（含水量、成型率、粒径分布宽度、休止角、松密度、振实密度、压缩度），探究辅料及粘合剂对颗粒质量的影响，为中药浸膏粉辅料筛选提供依据。

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中成药大多数是以浸膏作原料，一般具有色泽重、易吸潮和口味不良等局限，需要通过添加药用辅料制成颗粒加以解决[1]。药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，不同药剂对辅料用量需求不同，单一辅料用量可高达 20 %[2]。有关药用辅料作用、选用和安全性的研究报道较多[2-4]，同时涉及药用辅料选用的研究报道多趋向于针对某种具体的药物制剂[5-7]，而关于药用辅料单独进行制粒，探索分析其颗粒指标特性的研究未见报道。由于缺乏对药用辅料制备颗粒特性的研究了解，药物制剂筛选药用辅料往往会存在一定的盲目性。流化床制粒集混合、制粒、干燥多功能于一体，较湿法制粒具有污染机会少、生产周期短、辅料量少等优点，是中成药制粒的常用方法[8]。本文采用流化床对药用辅料进行制粒，通过主成分分析方法研究颗粒物性指标特性，探讨药用辅料对颗粒物性质量的影响，旨在为根据中药浸膏粉的特性针对性的选用辅料进行制粒研究提供参考和依据。

二、材料与方法

1.1材料

1.1.1 仪器

LGL005沸腾制粒机（山东新马制药装备有限公司）；MA160-1CN 型水分测定仪（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）；BT-1000 型粉体综合特性测定仪（丹东百特仪器有限公司）；Mastersizer3000 型激光粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）。

1.1.2 试药

糊精（批号 ：1811001，曲阜市天利药用辅料有限公司）；甘露醇（批号 ：1901001，广西南宁化学制药有限责任公司）；微晶纤维素（批号 ：180807A，曲阜市天利药用辅料有限公司）；乳糖（批号 ：1804007，江苏道宁药业有限公司）；可溶性淀粉（批号 ：1806009，西安天正药用辅料有限公司）；聚维酮（PVP-K30）（批号 ：K301809001，上海浦力膜制剂辅料有限公司）；羟丙基甲基纤维素（HPMC）（批号 ：H811093，麦克林 MACKLIN）。

1.2方法

1.2.1 颗粒制备方法

分别以糊精、甘露醇、微晶纤维素、乳糖和可溶性淀粉为单一制粒辅料，称取重量均为 800 g，分别以纯化水、5 % PVP-K30、5 %HPMC 作为粘合剂进行流化床制粒，粘合剂用量均为700 ml，流化床操作技术参数见表1。成粒后继续干燥，水分控制在 3 % 以下，过 20 目筛网整粒，取出备用。

表1.

1.2.2 成型率测定方法

将制备好的颗粒称重，先过一号筛，再过五号筛，收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，称重。成型率计算公式 ：成型率 =过筛后颗粒质量 / 过筛前颗粒质量 ×100 %。

1.2.3 粒径分布测定方法

取待测颗粒约 1.0 g，置于 Mastersizer 3000 激光粒度仪干法测定器中，以空气为分散媒介，测定粉体的粒径及粒径分布[9]。以d0.1、d0.5、 d0.9 表征粉体的粒径，并计算粒径分布宽度（Span），Span =（ d0.9 - d0.1）/d0.5。

1.2.4 含水量和休止角测定方法

取待测颗粒约2.0 g，置于水分测定仪中测定含水量 ；采用 BT-1000型粉体综合特性测定仪按照休止角 θr 的测定方法测定颗粒的休止角 θr。

1.2.5 密度及压缩度测定方法

采用 BT-1000 型粉体综合特性测定仪，按照松装密度的检测方法和振实密度测定方法分别测定颗粒松密度（ρb）和振实密度（ρt），压缩度（Cp）由松密度和振实密度计算而得[9]，压缩度（Cp）=（ρt-ρb）*一百%/ρt。

1.2.6 数据处理

试验数据以 3 个平行样品的平均值表示。采用 IBM. SPSS Statistics 21.0 软件对辅料制成的 15 种颗粒的 7 项物性指标进行 Pearson 相关性分析和主成分分析，通过分析颗粒物性指标主成分的特征值和贡献率，对不同辅料制成的颗粒的物性质量指标进行综合评价[10]。

三、结果与分析

2.1颗粒考察指标的确定及测定结果

制粒工艺要在保证颗粒成型率合格的前提下，具有良好的流动性、可压性和适当的颗粒强度，集中反映在颗粒的含水量、成型率、粒径分布宽度、休止角、堆密度、振实密度和压缩度等物性指标上[11]。因此，实际生产中采用颗粒的含水量、成型率、粒径分布宽度、休止角、松密度、振实密度和压缩度等指标评价颗粒的流动性与可压性。各辅料制成 15 种颗粒的物性指标结果见表2。

颗粒含水量影响颗粒流动性、性状、贮存以及后续的压片等工艺。由表2 可知，乳糖及甘露醇制成的颗粒含水量均较低，糊精及可溶性淀粉制成的颗粒含水量均较高。乳糖和甘露醇制成的颗粒成型率较高，糊精和可溶性淀粉制成的颗粒成型率较低，各辅料以水为粘合剂，制成的颗粒成型率较差。颗粒的粒径分布宽度越小，表明颗粒的粒度越集中，分布越均匀。糊精制成的颗粒粒径分布较集中较均匀，各辅料以水为粘合剂制成的颗粒的粒径分布均匀性较差。休止角的大小反映粉末颗粒之间相对运动自由程度，休止角越大，表明流动性越差。可溶性淀粉制成的颗粒休止角相对较小，乳糖和微晶纤维素制成的颗粒休止角相对较大。压缩度可以有效地反映颗粒的凝聚性和流动性，一般认为，压缩度在 20% 以下时流动性较好，压缩度增大流动性下降[12]。微晶纤维素、甘露醇、糊精和可溶性淀粉以 HPMC 为粘合剂制成的颗粒压缩度均在 20 % 以下，表明颗粒的流动性较好。

2.2颗粒主要物性指标相关性分析

对不同辅料制成的 15 种颗粒的 7 项物性指标进行 Pearson 相关性分析，结果见表3。粒径分布宽度与成型率呈显著负相关，表明颗粒粒径分布宽度影响颗粒的成型率。粒径分布宽度与松密度及振实密度呈极显著正相关，表明颗粒粒径分布宽度影响颗粒的松密度及振实密度。成型率与振实密度呈显著负相关，表明颗粒成型率的变化影响振实密度。松密度与振实度呈极显著正相关，表明颗粒松密度的变化影响颗粒振实密度。成型率与松密度呈极显著负相关，表明颗粒成型率的变化影响松密度。振实密度与压缩度呈显著正相关，表明颗粒振实密度的变化影响压缩度。

2.3颗粒指标主成分分析

对不同辅料制成的 15 种颗粒 7 项物性指标原始数值经标准化处理后进行主成分分析。由表4 可知，初始特征值大于 1 的主成分有三个，且这三个主成分的方差贡献率之和在 85 % 以上，即代表性较大，其余成分的初始特征值均趋于平坦且数值小于 1，即代表性较小。颗粒物性指标前三个主成分的方差贡献率分别为 46.645 %、24.237 %、14.640 %，累积方差贡献率为 85.714%，也可看出三个主成分具有显著代表性。

表4

颗粒物性指标的主成分载荷矩阵结果见表5，可反映各主成分对颗粒物性指标的影响程度。由表5 可知，对di一主成分产生正向影响的物性指标有粒径分布宽度、振实密度、松密度和压缩度。其中，振实密度的载荷数zui大，数值为 0.942，其次为粒径分布宽度，数值为 0.854。成型率的载荷数较高，但对di一主成分产生负向影响。由表 3 可知，粒径分布宽度与松密度和振实密度呈极显著正相关，与成型率呈显著负相关，松密度与振实度呈极显著正相关，振实密度与压缩度呈显著正相关，即粒径分布宽度的变化，均可直接或间接影响成型率、松密度、振实密度和压缩度，因此将粒径分布宽度作为di一主成分的代表指标。对第二主成分产生负向影响的物性指标有含水量和压缩度，对第二主成分负向影响zui大的是含水量，载荷数为 -0.857。第二主成分正向影响中，以成型率的载荷数zui大，载荷数为 0.639，其次是休止角。第二主成分大时，成型率和休止角会相应增大，而含水量和压缩度这两个指标值会减小。第三主成分正向影响的指标有休止角和压缩度，以休止角的载荷数zui大，载荷数为 0.733。对第三主成分产生负向影响的物性指标中，负向影响zui大的是松密度和振实密度，以松密度的载荷数zui大，载荷数为 -0.480。第三主成分大时，休止角和压缩度会相应增大，而松密度和振实密度这两个指标值会减小。

表5

由表 5 可知，对 3 个主成分均产生负向影响的物性指标是含水量，表明含水量越小越好。中药浸膏一般吸湿性强，制得颗粒的含水量越低越能减少颗粒之间的聚集和结块现象，保持颗粒良好的流动性，所以颗粒的含水量越小越好[11]。针对吸湿性较强的中药浸膏，可以选用吸湿性较弱的辅料进行中和，但在实际流化床制粒过程中，由于干燥工艺水平限制和物料性质影响，难以完全去除颗粒中的含水量。

四、讨论

药用辅料流化床制备的颗粒质量涉及因素较为复杂，不但与辅料自身性质有关，而且还与流化床制粒工艺参数有关，同时还与粘合剂的种类和用量等因素有关。根据颗粒粉体的物理特性，将颗粒粉体学性质归纳为均一性、堆积性、流动性、可压性和稳定性5 个方面[13]。松密度和振实密度用于颗粒粉体堆积性的表征，粒径分布宽度用于颗粒粉体均一性的表征，休止角和压缩度用于颗粒粉体流动性的表征。通过相关性分析结果可知，松密度、振实密度、粒径分布宽度、压缩度有显著相关性或极显著相关性，表明颗粒粉体堆积性、均一性和流动性存在一定相互关系。

五、结论

选用含水量、成型率、粒径分布宽度、休止角、松密度、振实密度和压缩度等 7 项指标作为颗粒质量的评价指标，能够反映颗粒的流动性与可压性等物性质量状况。不同药用辅料制备的颗粒物性质量存在差异，乳糖和甘露醇以水为粘合剂制成的颗粒物性质量较好，可溶性淀粉以 HPMC 为粘合剂制成的颗粒物性质量较差。从制药工艺角度考虑，由于颗粒质量最终是体现在压片质量上，单一从颗粒指标评价颗粒物性质量难免存在局限性，后续研究应结合压片质量指标进行综合评价分析。